Orgão-num-chip com microbiosensores integrados para validação pré-clínica e em tempo real de nanotransportadores magnéticos baseados em grafeno para tratamento de cancro
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Cancer incidence and mortality are growing worldwide at an alarming pace, emphasizing the urgent need for new strategies to detect and combat this disease. Arising from this clinical need, graphene-based magnetic nanoparticles GBMNPs have potential to be used as super-drug nanocarrier systems applied to theranostics for the simultaneous cancer diagnosis and treatment. Additionally, GBMNPs have the outstanding ability to be used as pH stimuli-responsive drug-controlled release systems, triggered by the abnormal acidic pH values around 4.5 - 5.5 that are found in tumor endosome/lysosome microenvironments, but not by physiological pH around 7.4. In this regard, GBMNPs developed for induced drug-delivery strategies are able to improve the therapeutic efficacy of anticancer drugs, enabling instable and insoluble drug agents to reach the tumor cells.
However, the translation of these new therapeutic nanoparticles into the clinical trials has been slow, mainly due to the lack of robust preclinical tissue culture platforms able to mimic in-vivo conditions and predict the nanoparticles performance inside the human body. The limitations of the conventional 2D cell culture models and animal studies are seen as responsible for the majority failures of drug delivery candidates during clinical trials. Hence, there is a clear need to develop pre-clinical in-vitro cellular models that better mimic the complex three-dimensional 3D structures and functions of living human organs.
The recent advances in tissue-culture techniques, biomaterials and lab-on-a-chip technologies have promoted the development of organs-on-a-chip. Moreover, the recent innovations in microtechnologies will allow the integration of pH and temperature microbiosensors within organs-on-a-chip and, consequently, enabling in-situ monitoring and controlling the nanocarriers performance for long-term drug screening tests. These biosensors will add essential diagnostic and therapeutic information and would contribute for the next generation of organs-on-a-chip platforms allowing the acceleration of the clinical translation of drug delivery nanocarriers.
Therefore, the objective of this project is to develop a liver-on-a-chip platform organ model for drug screening applications with integrated pH extracellular and intracellular and temperature microbiosensors Fig1 annex. This in-vitro cellular model, designed for cancer theranostics, will be essential to determinate the efficiency of the developed GBMNPs as dual pH- and thermo-responsive drug delivery system, allowing long term biostudies with real-time monitoring of the cells response to triggered-thermochemotherapy.
The successful of this multidisciplinary proposal is accomplished by a multidisciplinary team. Moreover, the team member, RR, has recently awarded a Fulbright research grant to work with the team member, AK, at Harvard-MIT HST, in the regard of this proposal.
Mundialmente, a crescente e alarmante incidência e mortalidade de cancro reflete a necessidade urgente de novas estratégias de deteção e de combate a esta doença. Desta necessidade clínica surgiram as nanopartículas magnéticas de grafenos NPMGs, as quais têm potencial para serem utilizadas como nano-sistemas libertadores de fármacos, aplicadas ao diagnóstico e tratamento de cancro ? designado por teranóstico. Além disso, elas podem ser utilizadas como nano-sistemas libertadores de fármacos em resposta ao efeito anormal de pH ácidos como os das zonas tumorais endossomas/lisossomas ~4.5-5.5, mas não em pH fisiológicos ~7.4. Neste sentido, as NPMGs desenvolvidas para os sistemas magnéticos de libertação controlada de fármacos, podem otimizar o tratamento da quimioterapia, ao proporcionar que fármacos instáveis e insolúveis cheguem, especificamente, às células tumorais.
Contudo, a aplicação clínica das NPMGs tem sido lenta, especialmente devido há inexistência de testes pré-clínicos celulares robustos, capazes de preverem com exatidão o seu desempenho no corpo humano. As limitações dos modelos de cultura de células 2D e de estudos em animais são vistos como responsáveis pelas falhas da maioria dos candidatos à administração de fármacos durante os ensaios clínicos. Assim, existe uma clara necessidade de se desenvolver uma nova metodologia celular in-vitro capaz de simular com exatidão a complexa estrutura 3D dos órgãos humanos.
Os recentes avanços nas técnicas de cultura de tecidos, biomateriais e tecnologia lab-on-a-chip têm promovido o desenvolvimento de órgãos-num-chip. Além disso, a recente inovação das microtecnologias permite a integração de microbiossensores de pH e de temperatura dentro de órgãos-num-chip, para a monitorização e controlo da eficiência da libertação controlada de fármacos pelas NPMGs durante longos períodos de tempo. Estes microbiossensores adicionarão informação essencial de diagnóstico e terapêutica e contribuirão para a próxima geração de plataformas baseadas em órgãos-num-chip a acelerando a tradução clínica dos nano-sistemas libertadores de fármacos.
O objetivo deste projeto é o desenvolvimento de um fígado-num-chip órgão-modelo na avaliação toxicológica de fármacos com microbiossensores integrados de pH extracelular e intracelular e de temperatura Fig1 annex. Este modelo celular in-vitro, projetado para teranóstico de cancro, será essencial para a determinação da eficiência das NPMGs desenvolvidas como nano-sistemas de libertação controlada de fármacos, através da alteração do pH e da temperatura, permitindo estudos celulares, com monitorização em tempo real e por longos períodos de tempo, do efeito da resposta celular à quimioterapia localizada.
A equipa multidisciplinar deste projeto determina o seu sucesso. Mais ainda, foi concedida uma bolsa Fulbright ao membro da equipa, RR, para trabalhar no Harvard-MIT HST com o membro, AK, na temática da proposta.
