In this project, drug nanocarriers based in magnetoliposomes liposomes containing magnetic nanoparticles, MNPs will be developed for application in dual cancer therapy, combining the potential of chemotherapy and magnetic hyperthermia in a single nanosystem. The superparamagnetic properties of nanoparticles allow targeting to the therapeutic site by application of a magnetic field gradient, without danger of particle aggregation. The hyperthermia effect will be obtained by application of an alternating magnetic field. Multicore magnetic nanoparticles flower-like structure will also be developed, which may have a hyperthermia capability up to ten times larger than single-core magnetic nanoparticles.
The nanosystems to be prepared include solid magnetoliposomes MLs, where a cluster of MNPs is surrounded by a lipid bilayer, and aqueous magnetoliposomes, where nanoparticles are encapsulated in the aqueous inner volume of the liposomes. The synergistic effect between hyperthermia and chemotherapy occurs when magnetoliposomes carrying antitumor drugs release them by the action of a local temperature increase in the permeability of the lipid membrane.
Biocompatible magnetic nanoparticles of calcium ferrite, magnesium ferrite or mixed calcium/ magnesium ferrites will be prepared and incorporated into liposomes. The synthesis of multicore MNPs will be promoted by the use of carboxymethyl dextran or by promoting the nanoparticles self-assembly by surface functionalization.
The structural, crystalline, magnetic and spectroscopic properties of the MNPs will be evaluated, as well as the structural and magnetic characteristics of the magnetoliposomes.
New compounds with promising antitumor activity previously demonstrated will be resynthesized contribution of CQUM team and incorporated in the magnetoliposomes. The antitumor potential of the compounds entrapped in magnetoliposomes will be evaluated in human tumor cell lines by the team of CIMO/ESA/I.P. Bragança, either in absence or in the presence of an alternating magnetic field AMF. The toxicity of the magnetoliposomes in non-tumor cell lines will also be evaluated, while MLs containing well-established anticancer drugs e.g. doxorubicin will be studied for comparison.
The team of LEPABE/FEUP will develop a home-made equipment for hyperthermia measurements, to evaluate the Specific Absorption Rate SAR of magnetic nanoparticles, that will also allow the study of inhibition of tumor cells by the drug-loaded MLs in the presence of an alternating magnetic field.
The ultimate goal is to obtain multifunctional nanosystems with optimized drug delivery and local heating capabilities for dual cancer therapy, maximizing the synergistic effect between chemotherapy and hyperthermia. The multifunctional nanosystems and the new portable hyperthermia equipment will stand as the added value of the project relatively to the current state of the art, this proposal representing a step forward in cancer therapy.
Neste projeto serão desenvolvidos nanossistemas de transporte de fármacos baseados em magnetolipossomas lipossomas contendo nanopartículas magnéticas, MNPs, para aplicação em terapia dual do cancro, conjugando as potencialidades de hipertermia e quimioterapia num único sistema. As propriedades superparamagnéticas das MNPs permitem o direcionamento para o local terapêutico pela aplicação de um gradiente de campo magnético, sem perigo de aglomeração das partículas. O efeito hipertérmico será obtido pela aplicação de um campo magnético oscilante. Serão ainda desenvolvidas nanopartículas magnéticas multinúcleo estrutura em flor, que podem possuir um efeito hipertérmico até dez vezes maior que as nanopartículas magnéticas de núcleo único.
Os sistemas a preparar incluem magnetolipossomas MLs sólidos, onde um cluster de MNPs é rodeado por uma camada lipídica, e magnetolipossomas aquosos, onde as nanopartículas são encapsuladas no interior aquoso do lipossoma. O efeito sinérgico entre hipertermia e quimioterapia ocorre quando os MLs transportando fármacos antitumorais, os libertam por ação do aumento local de temperatura na permeabilidade da membrana lipídica.
Serão preparadas e incorporadas em lipossomas nanopartículas magnéticas biocompatíveis de ferrite de cálcio, ferrite de magnésio ou ferrites mistas de cálcio/magnésio. A síntese de MNPs multinúcleo será promovida pelo uso de carboximetildextrano ou promovendo a auto-organização das MNPs pela funcionalização da superfície.
Serão avaliadas as propriedades estruturais, cristalinas, magnéticas e espetroscópicas das MNPs, assim como as características estruturais e magnéticas dos magnetolipossomas.
Novos compostos com atividade antitumoral promissora previamente comprovada serão ressintetizados contribuição do CQUM e incorporados nos MLs. O potencial antitumoral dos compostos incorporados nos MLs será avaliado em linhas celulares tumorais humanas pelo CIMO/ESA/I.P.Bragança, quer na ausência, quer na presença de um campo magnético alternado AMF. Será também avaliada a toxicidade dos MLs em linhas celulares não tumorais, enquanto MLs contendo fármacos anticancerígenos bem estabelecidos ex: doxorrubicina serão estudados para comparação.
A equipa do LEPABE/FEUP desenvolverá um equipamento "home-made" de medidas de hipertermia, para avaliar a Taxa de Absorção Específica SAR das nanopartículas magnéticas e que permitirá ainda o estudo da inibição de células tumorais pelos magnetolipossomas com fármacos incorporados na presença de um AMF.
O objetivo final é a obtenção de nanossistemas multifuncionais, com capacidades otimizadas de transporte de fármacos e de aquecimento local, para terapia dual do cancro, maximizando o efeito sinérgico entre quimioterapia e hipertermia. Os nanossistemas multifuncionais e o novo equipamento portátil de hipertermia representam o valor acrescentado do projeto em relação ao atual estado de arte, constituindo este projeto um passo em frente na terapia oncológica.
