Screening virtual e dinâmica molecular de compostos presentes em cogumelos com potencial inibidor de BCL2
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A família BCL2 é constituída por proteínas envolvidas tanto na apoptose como na sobrevivência
da célula. Em alguns tipos de cancros, incluindo linfomas e cancros epiteliais, a sobreexpressão
de proteínas anti-apoptóticas da família da BCL2, como é o caso da proteína BCL2, é indicativo
de cancro em fase avançada, com mau prognóstico e resistente a quimioterapia [1]. Existem
vários estudos que indicam que extratos de diferentes espécies de cogumelos têm a capacidade
de promover o processo de apoptose em linhas celulares tumorais, mas o mecanismo de ação
destes extratos é ainda desconhecido. Alguns compostos de pequena massa molecular (PMM),
identificados em diferentes espécies, podem contribuir para as suas propriedades anti-tumorais e
estar envolvidos na indução da apoptose [2]. Neste estudo, foi realizado um screening virtual de
uma biblioteca de 40 desses compostos PMM, utilizando como proteína alvo a estrutura da
BCL2 (PDB:2XA0). Como software de docking utilizou-se o AutoDock4 [3]. Os compostos que
obtiveram energias de ligação mais baixas (<-10 kcal/mol) foram os seguintes derivados de
esteróides: ergosta-4,6,8(14),22-tetraen-3-ona, lactona lucidénica, cerevisterol e ácidos
ganodéricos w e x. Realizaram-se também estudos de Dinâmica Molecular (MD) para estes 5
compostos usando o software Desmond v2.2 (D.E. Shaw Research, New York) e foram
calculados os valores do desvio quadrático médio (RMSD) do composto e do recetor para cada
simulação. Os RMSD dos 5 compostos, assim como o do recetor, estabilizaram após 1 ns, com a
exceção do composto Ganoderic acid w que depois de parecer estabilizado a um RMSD médio
de 1 Å aos 2.5 ns, estabiliza nos 2 Å. Os estudos de MD fornecem uma análise mais realista da
interação proteína-ligando, desta forma o comportamento dos compostos é analisado em detalhe
ao longo das simulações MD. Em conclusão, o processo de apoptose promovido por extratos de
cogumelos pode estar relacionado com a inibição da BCL2, e de compostos esteróides como os
aqui estudados. No entanto, são necessários mais estudos para comprovar esta hipótese.
A família BCL2 é constituída por proteínas envolvidas tanto na apoptose como na sobrevivência da célula. Em alguns tipos de cancros, incluindo linfomas e cancros epiteliais, a sobreexpressão de proteínas anti-apoptóticas da família da BCL2, como é o caso da proteína BCL2, é indicativo de cancro em fase avançada, com mau prognóstico e resistente a quimioterapia. Existem vários estudos que indicam que extratos de diferentes espécies de cogumelos têm a capacidade de promover o processo de apoptose em linhas celulares tumorais, mas o mecanismo de ação destes extratos ainda não é totalmente conhecido. Neste estudo, foi realizado um screening virtual de uma biblioteca de 40 compostos de pequena massa molecular presentes em cogumelos, utilizando como proteína alvo uma estrutura da BCL2 (PDB:2XA0) e como software de docking o AutoDock4. Os compostos que obtiveram energias de ligação mais baixas (<-10 kcal/mol) foram os seguintes derivados de esteróides: ergosta-4,6,8(14),22-tetraen-3-ona, lactona lucidénica, cerevisterol e ácidos ganodéricos w e x. Realizaram-se também estudos de Dinâmica Molecular para estes 5. Os valores de RMSD obtidos, tanto para os 5 compostos como a estrutura da BCL2, foram estáveis e baixo indicando que os modos de ligação, previstos pelo Autodock4, são provavelmente próximos da realidade.
Em conclusão, o processo de apoptose promovido por extratos de cogumelos pode estar relacionado com a inibição da BCL2 por derivados de esteróides aqui estudados. No entanto, são necessários mais estudos para comprovar esta hipótese.
FCT e COMPETE/QREN/EU- projeto PTDC/AGR-ALI/110062/2009 e projeto estratégico do CIMO
(PEst-OE/AGR/UI0690/2011).
FCT e ao COMPETE/QREN/EU (PTDC/AGR-ALI/110062/2009), e ao projeto estratégico do CIMO (PEst-OE/AGR/UI0690/2011).
